Cellcept Comp 150x500mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Neoplasmata Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder CellCept, bestaat een toegenomen risico van het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.8). Het risico lijkt meer gerelateerd aan de intensiteit en duur van de immuunsuppressie dan aan het gebruik van een specifiek middel. Beperkte blootstelling aan zonlicht en UV-licht door het dragen van beschermende kleding en het gebruik van een zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor, moet als algemeen advies gegeven worden om het risico van huidkanker te minimaliseren. Infecties Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder mycofenolaatmofetil, bestaat een verhoogd risico op het krijgen van opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal of protozoaal), fatale infecties en sepsis (zie rubriek 4.8). Onder deze infecties vallen ook infecties veroorzaakt door reactivatie van een latente virusinfectie, zoals hepatitis B- of hepatitis C-reactivatie en infecties veroorzaakt door polyomavirussen (BK-virus-geassocieerde nefropathie, JC-virus-geassocieerde Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML)). Gevallen van hepatitis door reactivatie van hepatitis B of hepatitis C zijn gemeld in patiënten die drager zijn en behandeld werden met immunosuppressiva. Deze infecties worden vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen tot ernstige of fatale situaties leiden. Artsen moeten hierop bedacht zijn bij het stellen van de differentiaal diagnose bij patiënten met een onderdrukt immuunsysteem waarbij de nierfunctie achteruitgaat of die neurologische symptomen vertonen. Mycofenolzuur heeft een cytostatisch effect op B- en T-lymfocyten, wat kan leiden tot verergering van COVID-19 en passend medisch ingrijpen moet worden overwogen. Er zijn meldingen gedaan van hypogammaglobulinemie geassocieerd met terugkerende infecties bij patiënten die mycofenolaatmofetil kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum in het terugkeren van de IgG-waarden in serum naar normaal niveau. Patiënten die mycofenolaatmofetil gebruiken en die terugkerende infecties ontwikkelen moeten hun serum-immunoglobulinewaarden laten bepalen. In het geval van een aanhoudende, klinisch relevante hypogammaglobulinemie moet passend medisch ingrijpen worden overwogen, waarbij rekening moet worden gehouden met het potente cytostatische effect dat mycofenolzuur heeft op T- en B-lymfocyten. Er zijn meldingen gepubliceerd van bronchiëctasie bij volwassenen en kinderen die mycofenolaatmofetil kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. In sommige van deze gevallen resulteerde het overstappen van mycofenolaatmofetil naar een ander immunosuppressivum in een verbetering van de respiratoire symptomen. Het risico op bronchiëctasie kan samenhangen met hypogammaglobulinemie of met een direct effect op de longen. Er zijn ook geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en pulmonaire fibrose, in sommige gevallen met fatale afloop (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen dat patiënten die aanhoudende pulmonaire symptomen ontwikkelen, zoals hoest en dyspneu, worden onderzocht. Bloed en immuunsysteem Patiënten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, moeten worden gecontroleerd op neutropenie die gerelateerd kan zijn aan de behandeling zelf, co-medicatie, virale infecties of een combinatie van deze factoren. Bij patiënten die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend, moet eenmaal per week gedurende de eerste maand het complete bloedbeeld worden bepaald en vervolgens twee keer per maand gedurende de tweede en derde maand van behandeling, daarna maandelijks gedurende het eerste jaar. Indien er neutropenie optreedt (ANC < 1,3 x 10^3 / µl), kan het aangewezen zijn de toediening van mycofenolaatmofetil te onderbreken of te stoppen. Bij patiënten die met mycofenolaatmofetil in combinatie met andere immunosuppressiva werden behandeld, zijn gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) gemeld. Het mechanisme van door mycofenolaatmofetil geïnduceerde PRCA is onbekend. PRCA zou kunnen verdwijnen door verlaging van de dosis of het staken van de behandeling met mycofenolaatmofetil. Wijzigingen in de behandeling met mycofenolaatmofetil mogen alleen worden uitgevoerd onder strikt toezicht bij ontvangers van een transplantaat om zo het risico op orgaanafstoting te minimaliseren (zie rubriek 4.8). Patiënten die met mycofenolaatmofetil behandeld worden, moeten geïnstrueerd worden om onmiddellijk elke aanwijzing voor een infectie, onverwachte blauwe plekken, bloedingen of elke andere uiting van beenmergfalen te melden. Patiënten moeten erop gewezen worden dat tijdens de behandeling met mycofenolaatmofetil, vaccinaties minder effectief kunnen zijn en het gebruik van levend verzwakt vaccin moet vermeden worden (zie rubriek 4.5). Influenzavaccinatie kan van waarde zijn. Voorschrijvers worden verwezen naar de nationale richtlijnen voor influenzavaccinatie. Gastro-intestinaal Mycofenolaatmofetil is in verband gebracht met een toegenomen incidentie van bijwerkingen van het spijsverteringsstelsel, waaronder infrequente gevallen van gastro-intestinale ulceratie, bloedingen en perforatie. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen aan patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. Mycofenolaat is een IMPDH (inosine monofosfaat dehydrogenase) remmer. Daarom moet het vermeden worden bij patiënten met de zeldzame hereditaire deficiëntie van hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-transferase (HGPRT) zoals het Lesch-Nyhan- en het Kelley-Seegmiller-syndroom. Interacties Voorzichtigheid is geboden wanneer bij een combinatietherapie die immunosuppressiva bevat die interfereren met de enterohepatische recirculatie van MPA, bijv. ciclosporine, overgestapt wordt naar andere middelen die dit effect niet hebben, bijv. tacrolimus, sirolimus, belatacept, of vice versa, aangezien dit een verandering in de blootstelling aan MPA kan veroorzaken. Middelen die interfereren met de enterohepatische cyclus van MPA (bijv. colestyramine, antibiotica) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege hun potentieel om de plasmaspiegels van mycofenolaat te verminderen en de werkzaamheid ervan (zie ook rubriek 4.5). Het wordt aanbevolen mycofenolaatmofetil niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. De baten/risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5). Controle van de therapeutische concentraties Controle van de therapeutische concentraties van MPA kan wenselijk zijn als er naar een andere combinatietherapie wordt overgestapt (bijv. van ciclosporine naar tacrolimus of vice versa) of om adequate immuunsuppressie te waarborgen bij patiënten met een hoog immunologisch risico (bijv. risico van afstoting, behandeling met antibiotica, het toevoegen of staken van geneesmiddelen die een interactie aangaan). Speciale populaties Oudere patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op bijwerkingen zoals bepaalde infecties (waaronder weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijk gastro-intestinale bloedingen en pulmonair oedeem, vergeleken met jongere personen (zie rubriek 4.8). Teratogene effecten Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten. Spontane abortus (incidentie 45% tot 49%) en congenitale misvormingen (geschatte incidentie 23% tot 27%) zijn gemeld na blootstelling aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap. Daarom is behandeling gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandelingen zijn om transplantaatafstoting te voorkomen. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten worden gewezen op de risico's en moeten de in rubriek 4.6 beschreven aanbevelingen (waaronder anticonceptiemethoden, zwangerschapstesten) volgen zowel vóór, tijdens als na de behandeling met mycofenolaatmofetil. Artsen moeten ervoor zorgen dat vrouwen die mycofenolaatmofetil gebruiken zowel het risico op schadelijke effecten voor de baby begrijpen, alsook de noodzaak van effectieve anticonceptie en de noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts bij een mogelijke zwangerschap. Anticonceptie (zie rubriek 4.6) Vanwege solide klinisch bewijs van een hoog risico op abortus en congenitale misvormingen bij gebruik van mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap, moet al het mogelijke gedaan worden om een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling. Daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ten minste één effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.3) vóór, tijdens en gedurende 6 weken na beëindiging van de behandeling met mycofenolaatmofetil, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is. Gelijktijdig gebruik van twee verschillende vormen van anticonceptie heeft de voorkeur om de kans op onbedoelde zwangerschap te verkleinen. Voor advies over anticonceptie voor mannen, zie rubriek 4.6. Risicominimalisatiematerialen Om patiënten te ondersteunen in het vermijden van blootstelling van de foetus aan mycofenolaat en hen te voorzien van additionele belangrijke risico-informatie zal de vergunninghouder risicominimalisatiematerialen verstrekken aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. De risicominimalisatiematerialen zullen de waarschuwingen in het kader van de teratogeniteit van mycofenolaat benadrukken, advies geven over anticonceptie voor het starten van de behandeling en informatie geven over de noodzaak om zwangerschapstesten uit te voeren. De arts moet de complete patiënteninformatie over zowel het risico van teratogeniteit als de zwangerschapspreventiemaatregelen overhandigen aan vrouwen die zwanger kunnen worden en, indien nodig, aan mannelijke patiënten. Aanvullende voorzorgsmaatregelen Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens de behandeling of tot ten minste 6 weken na het stoppen met mycofenolaatmofetil. Mannen mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling of gedurende 90 dagen na het stoppen met mycofenolaatmofetil.

• Profylaxe tegen acute orgaanafstoting bij patiënten die een allogene nier-, hart- of levertransplantatie ondergaan, samen met ciclosporine en corticosteroïden

1. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere injectieflacon bevat 500 mg mycofenolaatmofetil (in de vorm van hydrochloride).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Interacties Voorzichtigheid is geboden wanneer bij een combinatietherapie die immunosuppressiva bevat die interfereren met de enterohepatische recirculatie van MPA, bijv. ciclosporine, overgestapt wordt naar andere middelen die dit effect niet hebben, bijv. tacrolimus, sirolimus, belatacept, of vice versa, aangezien dit een verandering in de blootstelling aan MPA kan veroorzaken. Middelen die interfereren met de enterohepatische cyclus van MPA (bijv. colestyramine, antibiotica) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt vanwege hun potentieel om de plasmaspiegels van mycofenolaat te verminderen en de werkzaamheid ervan (zie ook rubriek 4.5). Het wordt aanbevolen mycofenolaatmofetil niet gelijktijdig met azathioprine toe te dienen omdat een dergelijke combinatie niet is onderzocht. De baten/risico-verhouding van mycofenolaatmofetil in combinatie met sirolimus is niet vastgesteld (zie ook rubriek 4.5). Controle van de therapeutische concentraties Controle van de therapeutische concentraties van MPA kan wenselijk zijn als er naar een andere combinatietherapie wordt overgestapt (bijv. van ciclosporine naar tacrolimus of vice versa) of om adequate immuunsuppressie te waarborgen bij patiënten met een hoog immunologisch risico (bijv. risico van afstoting, behandeling met antibiotica, het toevoegen of staken van geneesmiddelen die een interactie aangaan). Speciale populaties Pediatrische patiënten Zeer beperkte post-marketing informatie duidt op een hogere frequentie van de volgende bijwerkingen bij patiënten jonger dan 6 jaar in vergelijking met oudere patiënten: • lymfomen en andere maligniteiten, met name van post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening bij harttransplantatiepatiënten. • bloed- en lymfestelselaandoeningen, waaronder anemie en neutropenie bij harttransplantatiepatiënten. Dit geldt voor kinderen jonger dan 6 jaar in vergelijking met oudere patiënten en in vergelijking met pediatrische lever-/niertransplantatiepatiënten. • Maagdarmstelselaandoeningen, waaronder diarree en braken. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een ernstige, actieve ziekte van het spijsverteringsstelsel. Ouderen Oudere patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op bijwerkingen zoals bepaalde infecties (waaronder weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijk gastro-intestinale bloedingen en pulmonair oedeem, vergeleken met jongere personen (zie rubriek 4.8). Teratogene effecten Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten. Spontane abortus (incidentie 45% tot 49%) en congenitale misvormingen (geschatte incidentie 23% tot 27%) zijn gemeld na blootstelling aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap. Daarom is behandeling gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandelingen zijn om transplantaatafstoting te voorkomen. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten worden gewezen op de risico's en moeten de in rubriek 4.6 beschreven aanbevelingen (waaronder anticonceptiemethoden, zwangerschapstesten) volgen zowel vóór, tijdens als na de behandeling met mycofenolaatmofetil. Artsen moeten ervoor zorgen dat vrouwen die mycofenolaatmofetil gebruiken zowel het risico op schadelijke effecten voor de baby begrijpen, alsook de noodzaak van effectieve anticonceptie en de noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met hun arts bij een mogelijke zwangerschap. Anticonceptie (zie rubriek 4.6) Vanwege solide klinisch bewijs van een hoog risico op abortus en congenitale misvormingen bij gebruik van mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap, moet al het mogelijke gedaan worden om een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling. Daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ten minste één effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.3) vóór, tijdens en gedurende 6 weken na beëindiging van de behandeling met mycofenolaatmofetil, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is. Gelijktijdig gebruik van twee verschillende vormen van anticonceptie heeft de voorkeur om de kans op onbedoelde zwangerschap te verkleinen. Voor advies over anticonceptie voor mannen, zie rubriek 4.6. Risicominimalisatiematerialen Om patiënten te ondersteunen in het vermijden van blootstelling van de foetus aan mycofenolaat en hen te voorzien van additionele belangrijke risico-informatie zal de vergunninghouder risicominimalisatiematerialen verstrekken aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg. De risicominimalisatiematerialen zullen de waarschuwingen in het kader van de teratogeniteit van mycofenolaat benadrukken, advies geven over anticonceptie voor het starten van de behandeling en informatie geven over de noodzaak om zwangerschapstesten uit te voeren. De arts moet de complete patiënteninformatie over zowel het risico van teratogeniteit als de zwangerschapspreventiemaatregelen overhandigen aan vrouwen die zwanger kunnen worden en, indien nodig, aan mannelijke patiënten.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel Diarree (tot 52,6%), leukopenie (tot 45,8%), bacteriële infecties (tot 39,9%) en braken (tot 39,1%) waren enkele van de meest voorkomende en/of meest ernstige bijwerkingen die in verband werden gebracht met het gebruik van mycofenolaatmofetil in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden. Er zijn ook aanwijzingen voor een verhoogde frequentie van bepaalde soorten infecties (zie rubriek 4.4). Lijst van bijwerkingen in tabelvorm De bijwerkingen van de klinische onderzoeken en sinds het in de handel brengen worden per MedDRA-systeem/orgaanklasse met corresponderende frequenties vermeld in tabel 1. De corresponderende frequentiecategorieën voor elke bijwerking zijn gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Gezien de grote verschillen in de frequenties van bepaalde bijwerkingen tussen de verschillende transplantatie-indicaties worden de frequenties voor nier-, lever- en harttransplantatiepatiënten apart weergegeven. Tabel 1 Bijwerkingen in onderzoeken naar de behandeling met mycofenolaatmofetil bij volwassenen en jongeren tot 18 jaar, of door geneesmiddelenbewaking sinds het in de handel brengen Bijwerkingen | Niertransplantatie | Levertransplantatie | Harttransplantatie MedDRA-systeem/orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen Bacteriële infecties | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Schimmelinfecties | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Protozoaire infecties | Soms | Soms | Soms Virale infecties | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Benigne neoplasmata van de huid | Vaak | Vaak | Vaak Lymfoom | Soms | Soms | Soms Lymfoproliveratieve aandoeningen | Soms | Soms | Soms Neoplasma | Vaak | Vaak | Vaak Huidkanker | Vaak | Soms | Vaak Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Pure Red Cell Aplasia (PRCA) | Soms | Soms | Soms Beenmergfalen | Soms | Soms | Soms Ecchymose | Vaak | Vaak | Vaak Leukocytose | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Leukopenie | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Pancytopenie | Vaak | Vaak | Soms Pseudolymfoom | Soms | Soms | Vaak Trombocytopenie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Voedings- en stofwisselingsstoornissen Acidose | Vaak | Vaak | Zeer vaak Hypercholesterolemie | Zeer vaak | Vaak | Zeer vaak Hyperglykemie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Hyperkaliëmie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Hyperlipidemie | Vaak | Vaak | Zeer vaak Hypocalciëmie | Vaak | Zeer vaak | Vaak Hypokaliëmie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Hypomagnesiëmie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Hypofosfatemie | Zeer vaak | Zeer vaak | Vaak Hyperurikemie | Vaak | Vaak | Zeer vaak Jicht | Vaak | Vaak | Zeer vaak Gewichtsafname | Vaak | Vaak | Vaak Psychische stoornissen Verwarde toestand | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Depressie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Slapeloosheid | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Agitatie | Soms | Vaak | Zeer vaak Angst | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Abnormaal denken | Soms | Vaak | Vaak Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Hoofdpijn | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Hypertonie | Vaak | Vaak | Zeer vaak Paresthesie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Slaperigheid | Vaak | Vaak | Zeer vaak Tremor | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Convulsie | Vaak | Vaak | Vaak Dysgeusie | Soms | Soms | Vaak Hartaandoeningen Tachycardie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Bloedvataandoeningen Hypertensie | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Hypotensie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Lymfokèle | Soms | Soms | Soms Veneuze trombose | Vaak | Vaak | Vaak Vasodilatatie | Vaak | Vaak | Zeer vaak Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Bronchiëctasie | Soms | Soms | Soms Hoest | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Dyspneu | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Interstitiële longziekte | Soms | Zeer zelden | Zeer zelden Pleurale effusie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Longfibrose | Zeer zelden | Soms | Soms Maagdarmstelselaandoeningen Abdominale distensie | Vaak | Zeer vaak | Vaak Abdominale pijn | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Colitis | Vaak | Vaak | Vaak Constipatie | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Verminderde eetlust | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Diarree | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Dyspepsie | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Oesofagitis | Vaak | Vaak | Vaak Oprisping | Soms | Soms | Vaak Flatulentie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Gastritis | Vaak | Vaak | Vaak Gastro-intestinale bloeding | Vaak | Vaak | Vaak Gastro-intestinale zweer | Vaak | Vaak | Vaak Tandvleeshyperplasie | Vaak | Vaak | Vaak Ileus | Vaak | Vaak | Vaak Mondulceratie | Vaak | Vaak | Vaak Nausea | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Pancreatitis | Soms | Vaak | Soms Stomatitis | Vaak | Vaak | Vaak Braken | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid | Soms | Vaak | Vaak Anafylactische reacties | Niet bekend | Niet bekend | Niet bekend Hypogammaglobulinemie | Soms | Zeer zelden | Zeer zelden Lever- en galaandoeningen Verhoogd alkalische fosfatase in bloed | Vaak | Vaak | Vaak Verhoogd lactaatdehydrogenase in bloed | Vaak | Soms | Zeer vaak Verhoogde leverenzymen | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Hepatitis | Vaak | Zeer vaak | Soms Hyperbilirubinemie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Geelzucht | Soms | Vaak | Vaak Huid- en onderhuidaandoeningen Acne | Vaak | Vaak | Zeer vaak Alopecia | Vaak | Vaak | Vaak Rash | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Huidhypertrofie | Vaak | Vaak | Zeer vaak Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Artralgie | Vaak | Vaak | Zeer vaak Spierzwakte | Vaak | Vaak | Zeer vaak Nier- en urinewegaandoeningen Verhoogd creatinine in bloed | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Verhoogd ureum in bloed | Soms | Zeer vaak | Zeer vaak Hematurie | Zeer vaak | Vaak | Vaak Verminderde nierfunctie | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Rillingen | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Oedeem | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Hernia | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Malaise | Vaak | Vaak | Vaak Pijn | Vaak | Zeer vaak | Zeer vaak Pyrexie | Zeer vaak | Zeer vaak | Zeer vaak De novo purine synthesis inhibitors associated acute inflammatory syndrome | Soms | Soms | Soms Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Maligniteiten Bij patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan, waarbij een combinatie van geneesmiddelen is betrokken waaronder mycofenolaatmofetil, bestaat een toegenomen risico van lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid (zie rubriek 4.4). Vergeleken met de gegevens over 1 jaar lieten de veiligheidsgegevens over 3 jaar bij nier- en harttransplantatiepatiënten geen onverwachte veranderingen zien in de incidentie van maligniteiten. Levertransplantatiepatiënten werden ten minste gedurende 1 jaar maar minder dan 3 jaar gevolgd. Infecties Alle patiënten die met immunosuppressiva worden behandeld hebben een verhoogd risico op bacteriële, virale en schimmelinfecties (waarvan sommige een fatale afloop kunnen hebben), waaronder infecties veroorzaakt door opportunistische agentia en reactivatie van latente virussen. Het risico neemt toe met de totale immunosuppressieve belasting (zie rubriek 4.4). De meest ernstige infecties waren sepsis, peritonitis, meningitis, endocarditis, tuberculose en atypische mycobacteriële infecties. In vergelijkende klinische studies bij nier-, hart- en levertransplantatiepatiënten die gedurende ten minste 1 jaar werden gevolgd, werd mycofenolaatmofetil toegediend (2 g of 3 g per dag) in combinatie met andere immunosuppressiva; bij deze patiënten waren de meest voorkomende opportunistische infecties candida mucocutaneus, CMV-viremie/syndroom en Herpes simplex. Het aandeel van patiënten met CMV-viremie/syndroom was 13,5%. Gevallen van BK-virus-geassocieerde nefropathie, alsmede gevallen van JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld bij patiënten die met immunosuppressiva, waaronder mycofenolaatmofetil, behandeld werden. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Cytopenieën, waaronder leukopenie, anemie, trombocytopenie en pancytopenie, zijn bekende risico's geassocieerd met mycofenolaatmofetil en kunnen leiden tot of bijdragen aan het ontstaan van infecties en bloedingen (zie rubriek 4.4). Agranulocytose en neutropenie zijn gemeld, daarom wordt het aangeraden om patiënten die mycofenolaatmofetil krijgen regelmatig te controleren (zie rubriek 4.4). Aplastische anemie en beenmergfalen zijn gemeld bij patiënten die met mycofenolaatmofetil behandeld werden, waarvan sommige een fatale afloop hadden. Gevallen van Pure Red Cell Aplasia (PRCA) zijn gemeld bij patiënten die met mycofenolaatmofetil werden behandeld (zie rubriek 4.4). Op zichzelf staande gevallen van morfologisch afwijkende neutrofielen, waaronder verworven Pelger-Huët anomalie, zijn waargenomen bij patiënten die met mycofenolaatmofetil werden behandeld. Deze veranderingen werden niet in verband gebracht met een verstoorde neutrofielenfunctie. Deze veranderingen suggereren mogelijk een "left shift" (linksverschuiving) in de rijpheid van neutrofielen bij hematologische onderzoeken, die abusievelijk geïnterpreteerd kan worden als een teken van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die mycofenolaatmofetil krijgen. Maagdarmstelselaandoeningen De meest ernstige maagdarmstelselaandoeningen waren zweren en bloedingen, welke bekende risico's zijn die geassocieerd worden met mycofenolaatmofetil. Mond-, slokdarm-, maag-, duodenale en intestinale zweren, vaak verergerd door bloedingen, alsmede hematemese, melena en gastritis en colitis gepaard gaande met bloedingen werden vaak gemeld gedurende de registratieonderzoeken. De meest voorkomende maagdarmstelselaandoeningen waren echter diarree, nausea en braken. Endoscopisch onderzoek bij patiënten met mycofenolaatmofetil-gerelateerde diarree lieten op zichzelf staande gevallen van intestinale villusatrofie zien (zie rubriek 4.4). Overgevoeligheid Overgevoeligheidsreacties, waaronder angioneurotisch oedeem en anafylactische reactie, zijn gemeld. Zwangerschap, puerperium en perinatale periode Gevallen van spontane abortus zijn gemeld bij patiënten die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, voornamelijk tijdens het eerste trimester; zie rubriek 4.6. Congenitale misvormingen Na het in de handel brengen zijn congenitale misvormingen waargenomen bij kinderen van patiënten die blootgesteld werden aan mycofenolaat in combinatie met andere immunosuppressiva; zie rubriek 4.6. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Er zijn geïsoleerde meldingen van interstitiële longziekte en longfibrose bij patiënten die met mycofenolaatmofetil werden behandeld in combinatie met andere immunosuppressiva, in sommige gevallen met fatale afloop. Er zijn ook meldingen geweest van bronchiëctasie bij kinderen en volwassenen. Immuunsysteemaandoeningen Hypogammaglobulinemie is gemeld bij patiënten die mycofenolaatmofetil kregen in combinatie met andere immunosuppressiva. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Oedeem, waaronder perifeer, gezichts- en scrotumoedeem, werden zeer vaak gemeld gedurende de registratrieonderzoeken. Skeletspierpijn zoals myalgie, en nek- en rugpijn werden ook zeer vaak gemeld. De novo purine synthesis inhibitors associated acute inflammatory syndrome is beschreven op basis van ervaring na het in de handel brengen als een paradoxale pro-inflammatoire reactie geassocieerd met mycofenolaatmofetil en mycofenolzuur, gekenmerkt door koorts, artralgie, artritis, spierpijn en verhoogde inflammatoire markers. Case reports in de literatuur beschreven snelle verbetering na het stoppen met het geneesmiddel. Speciale populaties Pediatrische patiënten De soort en frequentie van bijwerkingen zijn beoordeeld in een langlopend klinisch onderzoek, waaraan 33 pediatrische niertransplantatiepatiënten in de leeftijd van 3 tot 18 jaar hebben deelgenomen en 23 mg/kg mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal kregen toegediend. Over het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 33 kinderen en jongeren gelijk aan het profiel dat werd waargenomen bij volwassen patiënten die een solide allogeen orgaantransplantaat ontvingen. Vergelijkbare waarnemingen werden gedaan in een ander klinisch onderzoek, waaraan 100 pediatrische niertransplantatiepatiënten hebben deelgenomen in de leeftijd van 1 tot 18 jaar. De soort en frequentie van de bijwerkingen bij patiënten die 600 mg/m2 tot 1 g/m2 mycofenolaatmofetil tweemaal daags oraal kregen, waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden waargenomen bij volwassen patiënten die 1 g mycofenolaatmofetil tweemaal daags kregen. Een samenvatting van de bijwerkingen die vaker zijn opgetreden wordt weergegeven in tabel 2 hieronder: Tabel 2 Samenvatting van de bijwerkingen die vaker zijn waargenomen in een klinisch onderzoek waarin mycofenolaatmofetil bij 100 pediatrische niertransplantatiepatiënten werd onderzocht (leeftijd/oppervlakte-gebaseerde dosering [600 mg/m2 tot 1 g/m2 tweemaal daags]) Bijwerkingen | <6 jaar (n=33) | 6-11 jaar (n=34) | 12-18 jaar (n=33) MedDRA-systeem/orgaanklasse Infecties en parasitaire aandoeningen | Zeer vaak (48,5%) | Zeer vaak (44,1%) | Zeer vaak (51,5%) Bloed- en lymfestelselaandoeningen Leukopenie | Zeer vaak (30,3%) | Zeer vaak (29,4%) | Zeer vaak (12,1%) Anemie | Zeer vaak (51,5%) | Zeer vaak (32,4%) | Zeer vaak (27,3%) Maagdarmstelselaandoeningen Diarrree | Zeer vaak (87,9%) | Zeer vaak (67,6%) | Zeer vaak (30,3%) Braken | Zeer vaak (69,7%) | Zeer vaak (44,1%) | Zeer vaak (36,4%) Op basis van beperkte subsetgegevens (d.w.z. 33 van de 100 patiënten) was er een hogere frequentie van ernstige diarree (vaak, 9,1%) en mucocutane candida (zeer vaak, 21,2%) bij kinderen jonger dan 6 jaar, in vergelijking met het oudere pediatrische cohort waarin geen gevallen van ernstige diarree werden gemeld (0,0%) en mucocutane candida vaak werd gemeld (7,5%). Een analyse van de beschikbare medische literatuur over pediatrische lever- en harttransplantatiepatiënten laat zien dat de soort en frequentie van de gerapporteerde bijwerkingen overeenkomen met die zijn waargenomen bij pediatrische en volwassen patiënten na niertransplantatie. Zeer beperkte post-marketing informatie duidt op een hogere frequentie van de volgende bijwerkingen bij patiënten jonger dan 6 jaar in vergelijking met oudere patiënten (zie rubriek 4.4): • lymfomen en andere maligniteiten, met name van post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening bij harttransplantatiepatiënten. • bloed- en lymfestelselaandoeningen, waaronder anemie en neutropenie bij harttransplantatiepatiënten jonger dan 6 jaar in vergelijking met oudere patiënten en in vergelijking met pediatrische lever-/niertransplantatiepatiënten. • Maagdarmstelselaandoeningen, waaronder diarree en braken. Niertransplantatiepatiënten jonger dan 2 jaar hebben mogelijk een hoger risico op infecties en luchtwegaandoeningen in vergelijking met oudere patiënten. Deze gegevens moeten echter met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege een zeer beperkt aantal post-marketing meldingen over meervoudige infecties in dezelfde patiënten. In het geval van bijwerkingen kan een tijdelijke dosisverlaging of onderbreking als klinisch noodzakelijk worden beschouwd. Ouderen In het algemeen kunnen ouderen (≥ 65 jaar) een groter risico lopen van bijwerkingen ten gevolge van immunosuppressie. In vergelijking met jongere personen kunnen ouderen die mycofenolaatmofetil krijgen toegediend als onderdeel van een immunosuppressieve combinatietherapie, een verhoogd risico lopen van bepaalde infecties (inclusief weefselinvasieve cytomegalovirusinfectie) en mogelijk gastro-intestinale bloedingen en pulmonair oedeem. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Overdosering met mycofenolaatmofetil is gemeld in klinische studies en tijdens post-marketing gebruik. In de overgrote meerderheid van deze incidenten werden ofwel geen bijwerkingen gemeld, of kwamen deze overeen met het bekende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel en hadden ze een gunstige uitkomst. Geïsoleerde ernstige bijwerkingen werden echter waargenomen gedurende post-marketing gebruik, waaronder een fataal geval. Het is te verwachten dan een overdosis van mycofenolaatmofetil kan leiden tot overmatige suppressie van het immuunsysteem met toegenomen gevoeligheid voor infecties en beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4). Indien neutropenie ontstaat, moet de behandeling met mycofenolaatmofetil onderbroken worden of moet de dosering verlaagd worden (zie rubriek 4.4). Het valt niet te verwachten dat door hemodialyse significante hoeveelheden MPA of MPAG verwijderd worden. Galzuurbinders, zoals colestyramine, kunnen MPA verwijderen door het verminderen van de enterohepatische kringloop van het geneesmiddel (zie rubriek 5.2).

• CellCept mag niet gegeven worden aan patiënten die overgevoelig zijn voor mycofenolaatmofetil, mycofenolzuur of voor een van de in"Samenstelling" vermelde hulpstoffen. Overgevoeligheidsreacties op CellCept zijn waargenomen.
• CellCept mag niet gegeven worden aan vruchtbare vrouwen die geen zeer effectieve anticonceptie gebruiken .
• Behandeling met CellCept mag niet gestart worden bij vruchtbare vrouwen zonder een uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten .
• CellCept mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om orgaanafstoting te voorkomen .
• CellCept mag niet gegeven worden aan vrouwen die borstvoeding geven .

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden Zwangerschap moet worden vermeden tijdens gebruik van mycofenolaatmofetil. Daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ten minste één effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.3) vóór, tijdens en gedurende 6 weken na beëindiging van de behandeling, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie is. Gelijktijdig gebruik van twee verschillende vormen van anticonceptie heeft de voorkeur. Zwangerschap Mycofenolaatmofetil is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om transplantaatafstoting te voorkomen. De behandeling mag niet gestart worden zonder een negatieve uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten (zie rubriek 4.3). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten worden gewezen op het toegenomen risico van zwangerschapsafbreking en congenitale misvormingen bij het begin van de behandeling en moeten voorlichting krijgen over zwangerschapspreventie en -planning. Vóór het starten van de behandeling moeten vrouwen die zwanger kunnen worden twee negatieve uitslagen hebben van serum- of urinezwangerschapstesten met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml om onopzettelijke blootstelling van een embryo aan mycofenolaat uit te sluiten. Aanbevolen wordt om een tweede test uit te voeren 8-10 dagen na de eerste test. Bij transplantatie van een orgaan van een overleden donor, als het niet mogelijk is om twee testen uit te voeren 8-10 dagen na elkaar voordat de behandeling begint (vanwege het tijdstip waarop het orgaan beschikbaar komt), moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd direct voor de start van de behandeling, met een tweede test 8-10 dagen later. Zwangerschapstesten moeten herhaald worden indien klinisch geïndiceerd (bijv. bij vermelding van een onderbreking in het gebruik van anticonceptie). De resultaten van alle zwangerschapstesten moeten besproken worden met de patiënt. Patiënten moeten de instructie krijgen onmiddellijk hun arts te raadplegen in geval van zwangerschap. Bij mensen heeft mycofenolaat krachtige teratogene effecten, met een verhoogd risico op spontane abortus en congenitale misvormingen bij blootstelling tijdens de zwangerschap: • Spontane abortus is gemeld bij 45-49% van de zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan mycofenolaatmofetil, vergeleken met een gemelde incidentie van 12-33% bij patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil. • Meldingen in de literatuur laten zien dat misvormingen voorkwamen bij 23 tot 27% van de levendgeborenen na blootstelling van vrouwen aan mycofenolaatmofetil tijdens de zwangerschap (vergeleken met 2 tot 3% bij levendgeborenen in de algemene populatie en circa 4 tot 5% bij de levendgeborenen van patiënten die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en die behandeld werden met immunosuppressiva anders dan mycofenolaatmofetil). Na het in de handel brengen zijn congenitale misvormingen, inclusief meerdere misvormingen, waargenomen bij kinderen van patiënten die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn aan mycofenolaat in combinatie met andere immunosuppressiva. De volgende misvormingen zijn het meest gemeld: • Afwijkingen van het oor (bijv. afwijkend gevormd of niet aanwezig uitwendig oor), atresie van de uitwendige gehoorgang (middenoor); • Aangezichtsmisvormingen zoals hazenlip, gespleten verhemelte, micrognathia en hypertelorisme van de oogkassen; • Afwijkingen van het oog (bijv. coloboma); • Congenitale hartaandoeningen zoals atrium- en ventrikel-septumdefecten; • Misvormingen van de vingers (bijv. polydactylie, syndactylie); • Tracheo-oesofageale misvormingen (bijv. slokdarmatresie); • Misvormingen van het zenuwstelsel zoals spina bifida; • Nierafwijkingen. Tevens zijn er incidenteel meldingen gedaan van de volgende misvormingen: • Microftalmie; • Congenitale choroïdplexuscyste; • Agenesie van het septum pellucidum; • Agenesie van de reukzenuw. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Beperkte gegevens tonen aan dat mycofenolzuur wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen door mycofenolzuur bij kinderen die borstvoeding krijgen, is behandeling gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3). Mannen De beperkte beschikbare klinische gegevens laten geen verhoogd risico op misvormingen of miskramen zien na paternale blootstelling aan mycofenolaatmofetil. Mycofenolzuur heeft krachtige teratogene effecten. Het is niet bekend of mycofenolzuur in het sperma terechtkomt. Berekeningen op basis van dieronderzoek laten zien dat de maximale hoeveelheid mycofenolzuur die bij vrouwen overgebracht zou kunnen worden zo laag is dat het waarschijnlijk geen effect zou hebben. In dieronderzoek is aangetoond dat mycofenolaat genotoxisch is bij iets hogere concentraties dan de therapeutische blootstellingen bij de mens, waardoor het risico van genotoxische effecten op spermacellen niet volledig kan worden uitgesloten. Daarom worden de volgende voorzorgsmaatregelen aanbevolen: seksueel actieve mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling van de mannelijke patiënt en gedurende ten minste 90 dagen na beëindiging van de behandeling met mycofenolaatmofetil. Vruchtbare mannelijke patiënten moeten op de hoogte gebracht worden van de potentiele risico's van het verwekken van een kind en moeten deze bespreken met een ervaren beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Vruchtbaarheid Mycofenolaatmofetil had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke ratten bij orale doses tot 20 mg/kg/dag. De systemische blootstelling bij deze dosis komt overeen met 2 - 3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en met 1,3 - 2 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten.. In een onderzoek naar de vrouwelijke vruchtbaarheid en voortplanting bij ratten veroorzaakten orale doses van 4,5 mg/kg/dag misvormingen (inclusief anoftalmie, agnathie en hydrocefalie) in de eerste generatie nakomelingen in afwezigheid van toxiciteit bij het moederdier. De systemische blootstelling bij deze dosis was ongeveer 0,5 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 2 g/dag bij niertransplantatiepatiënten en ongeveer 0,3 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis van 3 g/dag bij harttransplantatiepatiënten. Er was geen duidelijk effect op vruchtbaarheids- of voortplantingsparameters bij de moederdieren noch bij de volgende generatie.

Niertransplantaties

• Volwassenen: 2 x 1 g per dag
• Kinderen > 2 jaar, met een lichaamsoppervlak > 1,5 m²: 2 x 1 g per dag

Harttransplantaties

• Volwassenen: 2 x 1,5 g per dag

Levertransplantaties

• Volwassenen: 2 x 1,5 g per dag (na een initiële intraveneuze behandeling)

Toedieningswijze

• De tabletten niet fijnmaken of stukbijten