Neoral Sandimmun Caps 50x 25mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Medische supervisie Neoral-Sandimmun mag alleen worden voorgeschreven door artsen, die ervaren zijn in immunosuppressiebehandeling en een goede follow-up kunnen bieden met inbegrip van een regelmatig volledig lichamelijk onderzoek, meting van de bloeddruk en controle van de veiligheidsparameters in een laboratorium. Transplantatiepatiënten die dit geneesmiddel krijgen, dienen behandeld te worden in klinieken met een adequaat laboratorium en adequate ondersteunende medische voorzieningen. De arts die verantwoordelijk is voor de onderhoudsbehandeling dient volledige informatie te krijgen voor de follow-up van zijn patiënt. Lymfomen en andere maligniteiten Zoals andere immunosuppressiva, verhoogt ciclosporine het risico op de ontwikkeling van lymfomen en andere kwaadaardige tumoren, in het bijzonder deze van de huid. Dit verhoogde risico lijkt eerder samen te hangen met de mate en de duur van de immunosuppressie dan met het gebruik van specifieke agentia. Een therapeutisch schema bestaand uit meerdere immunosuppressiva (met inbegrip van ciclosporine) moet dus met voorzichtigheid gebruikt worden, omdat dit lymfoproliferatieve aandoeningen en tumoren van solide organen met zich kan meebrengen, soms met melding van fatale afloop. Wegens het mogelijke risico op maligniteiten van de huid, moeten patiënten die Neoral-Sandimmun krijgen, vooral deze die behandeld worden voor psoriasis of atopische dermatitis, gewaarschuwd worden om overmatige, onbeschermde blootstelling aan de zon te vermijden. Deze patiënten mogen niet gelijktijdig ultraviolet-B-bestraling of PUVA-fotochemotherapie krijgen. Infecties Zoals andere immunosuppressiva, maakt ciclosporine de patiënten vatbaar voor de ontwikkeling van verschillende bacteriële, schimmel-, parasitaire en virale infecties, vaak met opportunistische pathogenen. Activering van latente polyomavirusinfecties die kunnen leiden tot polyomavirus�geassocieerde nefropathie (PVAN), voornamelijk tot BK-virusnefropathie of tot JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) werd waargenomen bij patiënten die ciclosporine kregen. Deze aandoeningen zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve last en er moet rekening mee gehouden worden bij de differentiële diagnose bij immunogesuppresseerde patiënten met een verslechterende nierfunctie of met neurologische symptomen. Ernstige en/of fatale gevallen werden gemeld. Doeltreffende preventieve en therapeutische strategieën moeten worden toegepast, in het bijzonder bij patiënten die een veelvoudige en langdurige behandeling met immunosuppressiva krijgen. Niertoxiciteit Een frequent optredende en potentieel ernstige complicatie, een stijging van het serumcreatinine en - ureum, kan gedurende de behandeling met Neoral-Sandimmun optreden. Deze functionele veranderingen zijn dosisafhankelijk en zijn in het begin omkeerbaar en reageren doorgaans op een verlaging van de dosis. Tijdens langdurige behandeling kunnen sommige patiënten renale structuurveranderingen ontwikkelen (bv. interstitiële fibrose), die bij niertransplantatiepatiënten moeten worden gedifferentieerd van veranderingen ten gevolge van chronische afstoting. Regelmatige controle van de nierfunctie is daarom noodzakelijk in overeenstemming met de lokale richtlijnen voor de indicatie in kwestie (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Levertoxiciteit Neoral-Sandimmun kan ook een dosisafhankelijke en omkeerbare stijging van serumbilirubine en van leverenzymen veroorzaken (zie rubriek 4.8). Er zijn opgevraagde en spontane meldingen geweest van hepatotoxiciteit en leverschade, waaronder cholestase, geelzucht, hepatitis en leverfalen bij patiënten behandeld met ciclosporine. De meeste meldingen betroffen patiënten met significante comorbiditeiten, onderliggende aandoeningen en andere complicerende factoren waaronder complicaties van infecties en bijkomende medicatie die hepatotoxisch kan zijn. In sommige gevallen, voornamelijk bij transplantatiepatiënten, werd een fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.8). De parameters om de leverfunctie te bepalen moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en bij abnormale waarden kan een dosisverlaging nodig zijn (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Ouderen (leeftijd 65 jaar en ouder) Bij oudere patiënten moet de nierfunctie zeer nauwkeurig gecontroleerd worden. Monitoring van de ciclosporinewaarden (zie rubriek 4.2) Wanneer Neoral-Sandimmun gebruikt wordt bij transplantatiepatiënten, is de routine-monitoring van het ciclosporinegehalte in het bloed een belangrijke veiligheidsmaatregel. Voor de meting van de ciclosporineconcentratie in volbloed heeft een specifiek monoklonaal antilichaam de voorkeur (meting van de moedersubstantie), hoewel ook een HPLC-methode, die eveneens de moedersubstantie meet, kan worden gebruikt. Als plasma of serum wordt gebruikt, dient een gestandaardiseerd separatieprotocol te worden gevolgd (tijd en temperatuur). Voor de initiële controle van patiënten die een levertransplantatie ondergaan, dienen specifieke monoklonale antistoffen te worden gebruikt, hetzij alleen, hetzij samen met niet-specifieke monoklonale antistoffen om zeker te zijn van een dosering die een doeltreffende immunosuppressie geeft. Bij niet-transplantatiepatiënten wordt aanbevolen om de ciclosporinespiegels in het bloed af en toe te meten, bv. als Neoral-Sandimmun samen wordt toegediend met stoffen die de farmacokinetiek van ciclosporine kunnen beïnvloeden, of bij een ongewone klinische respons (bv. bij gebrek aan werkzaamheid of toegenomen geneesmiddelintolerantie zoals nierinsufficiëntie). Het moet worden benadrukt dat de ciclosporineconcentratie in het bloed, het plasma of het serum slechts één van de talrijke factoren is, die de klinische toestand van de patiënt bepaalt. Daarom dienen de resultaten alleen als een leidraad voor de aanpassing van de dosis, in de totale context van andere klinische en laboratoriumonderzoeken. Hypertensie Tijdens de behandeling met Neoral-Sandimmun moet de bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. Indien hypertensie optreedt, moet een toepasselijke behandeling met een antihypertensivum worden ingesteld. De voorkeur moet gegeven worden aan een antihypertensivum dat niet interfereert met de farmacokinetiek van ciclosporine, bv. isradipine (zie rubriek 4.5). Verhoogde bloedlipiden Aangezien gemeld werd dat Neoral-Sandimmun een lichte en omkeerbare stijging van de bloedlipiden induceert, wordt aanbevolen de lipidenspiegel te bepalen vóór de behandeling en na de eerste maand van de behandeling. Bij gestegen waarden moet een beperking van voedingsvetten en, indien nodig, een verlaging van de dosis in overweging genomen worden. Hyperkaliëmie Ciclosporine verhoogt het risico op hyperkaliëmie, in het bijzonder bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is eveneens geboden wanneer ciclosporine samen met kaliumsparende geneesmiddelen wordt toegediend (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, antagonisten van angiotensine-II-receptoren) of geneesmiddelen die kalium bevatten, alsook bij patiënten die een kaliumrijk dieet volgen. In deze gevallen is het aangeraden het kaliumgehalte te controleren. Hypomagnesiëmie Ciclosporine verhoogt de klaring van magnesium. Dit kan leiden tot symptomatische hypomagnesiëmie, in het bijzonder tijdens de periode rondom de transplantatie. Het is dus aanbevolen het serummagnesiumgehalte te controleren gedurende deze periode, vooral wanneer er neurologische symptomen/klachten zijn. Indien noodzakelijk, moeten magnesiumsupplementen worden toegediend. Hyperurikemie Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met hyperurikemie. Verzwakte levende vaccins Gedurende een behandeling met ciclosporine kan vaccinatie minder doeltreffend zijn. Het gebruik van verzwakte levende vaccins moet worden vermeden (zie rubriek 4.5). Interacties Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die de plasmaspiegel van ciclosporine in belangrijke mate verhogen of verlagen door remming of inductie van CYP3A4 en/of P-gp (zie rubriek 4.5). De niertoxiciteit moet worden gecontroleerd als ciclosporine wordt gestart in combinatie met werkzame stoffen die de ciclosporinespiegels verhogen of metstoffen met een synergetische nefrotoxische werking (zie rubriek 4.5). De klinische toestand van de patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn de bloedspiegels van ciclosporine te controleren en de dosis ciclosporine aan te passen. Het gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus moet vermeden worden (zie rubriek 4.5). Ciclosporine is een remmer van het CYP3A4, de 'multidrug efflux transporter' P-gp en organisch�aniontransporteiwitten (OATP) en kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit. Voorzichtigheid is geboden als ciclosporine samen met dergelijke geneesmiddelen wordt toegediend of gelijktijdig gebruik moet worden vermeden (zie rubriek 4.5). Ciclosporine verhoogt de blootstelling aan HMG-CoA�reductaseremmers (statines). Bij gelijktijdige toediening met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines worden vermeden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rabdomyolyse (zie rubriek 4.5). Na het gelijktijdig toedienen van ciclosporine en lercanidipine, was de AUC van lercanidipine verdrievoudigd en de AUC van ciclosporine was met 21% toegenomen. Daarom dient de simultane combinatie van ciclosporine en lercanidipine te worden vermeden. Toediening van ciclosporine 3 uur na lercanidipine gaf geen wijziging van de AUC van lercanidipine, maar de AUC van ciclosporine was met 27% toegenomen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij deze combinatie met een interval van ten minste 3 uur. Bijkomende voorzorgen bij niet-transplantatie-indicaties Patiënten met een verstoorde nierfunctie (behalve patiënten met het nefrotisch syndroom die een aanvaardbare graad van nierinsufficiëntie hebben), ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde infecties of die een maligniteit hebben, zouden geen ciclosporine mogen krijgen. Voor de behandeling wordt gestart, moet een betrouwbare bepaling van de nierfunctie worden uitgevoerd met minimaal twee metingen van de gGFS. De nierfunctie moet gedurende de behandeling frequent worden bepaald zodat de dosis kan worden aangepast (zie rubriek 4.2). Bijkomende voorzorgen bij endogene uveïtis Neoral-Sandimmun moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met het neurologisch Behçet-syndroom. De neurologische toestand van deze patiënten moet zorgvuldig worden gecontroleerd. Ervaring met het gebruik van Neoral-Sandimmun bij kinderen met endogene uveïtis is beperkt. Bijkomende voorzorgen bij nefrotisch syndroom Patiënten met een abnormale nierfunctie vóór de behandeling moeten een begindosis van 2,5 mg/kg per dag krijgen en moeten zeer nauwlettend worden gecontroleerd. Bij sommige patiënten kan het moeilijk zijn een door Neoral-Sandimmun veroorzaakte nierdisfunctie op te sporen vanwege veranderingen van de nierfunctie door het nefrotisch syndroom zelf. Dit verklaart waarom in zeldzame gevallen structurele afwijkingen van de nieren in associatie met Neoral�Sandimmun werden waargenomen zonder dat een stijging van het serumcreatinine werd vastgesteld. Een nierbiopsie moet worden overwogen bij patiënten met steroïd-afhankelijke 'minimal-change' nefropathie bij wie Neoral-Sandimmun gedurende meer dan één jaar werd gebruikt. Bij patiënten met het nefrotisch syndroom en behandeld met immunosuppressiva, werden af en toe maligne tumoren (waaronder Hodgkin-lymfoom) gemeld. Bijkomende voorzorgen bij reumatoïde artritis Na 6 maanden behandeling moet de nierfunctie om de 4 tot 8 weken worden bepaald, afhankelijk van de stabiliteit van de ziekte, de co-medicatie en bijkomende aandoeningen. Frequentere controles zijn nodig, als de dosis van Neoral-Sandimmun wordt verhoogd of als tegelijk ook een behandeling met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen wordt ingesteld of als de dosis daarvan wordt verhoogd. Het stopzetten van de behandeling met Neoral-Sandimmun kan ook nodig zijn wanneer hypertensie, ontstaan gedurende de behandeling, niet onder controle te krijgen is door een geschikte therapie. Zoals bij andere langdurige immunosuppressieve behandelingen moet rekening worden gehouden met een verhoogd risico op lymfoproliferatieve aandoeningen. Bijzondere voorzichtigheid is geboden indien Neoral-Sandimmun samen met methotrexaat wordt toegediend, vanwege nefrotoxische synergie. Bijkomende voorzorgen bij psoriasis Het stopzetten van de behandeling met Neoral-Sandimmun is aanbevolen indien hypertensie, ontstaan gedurende de behandeling, niet met geschikte therapie onder controle kan worden gebracht. Oudere patiënten mogen alleen worden behandeld in geval van invaliderende psoriasis en hun nierfunctie moet zorgvuldig worden gecontroleerd. De ervaring met het gebruik van Neoral-Sandimmun bij kinderen met psoriasis is beperkt. De ontwikkeling van maligne tumoren (vooral van de huid) bij psoriasispatiënten werd zowel bij ciclosporine als bij conventionele immunosuppressieve behandeling gemeld. Huidletsels die niet typisch zijn voor psoriasis, maar waarvan wordt vermoed dat ze maligne of premaligne zijn, moeten worden gebiopteerd vóór de behandeling met Neoral-Sandimmun wordt gestart. Patiënten met maligne of premaligne huidafwijkingen zouden alleen met Neoral-Sandimmun mogen worden behandeld na geschikte behandeling van deze letsels en als er geen andere optie voor succesvolle behandeling is. Bij een klein aantal psoriasispatiënten behandeld met Neoral-Sandimmun, traden lymfoproliferatieve aandoeningen op. Deze verdwenen bij het onmiddellijk stoppen met het geneesmiddel. Patiënten die Neoral-Sandimmun krijgen, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met UVB�bestraling of PUVA-fotochemotherapie. Bijkomende voorzorgen bij atopische dermatitis Het stopzetten van de behandeling met Neoral-Sandimmun is aanbevolen indien hypertensie, ontstaan gedurende de behandeling, niet met geschikte therapie onder controle kan worden gebracht. De ervaring met het gebruik van Neoral-Sandimmun bij kinderen met atopische dermatitis is beperkt. Oudere patiënten mogen alleen worden behandeld in geval van invaliderende atopische dermatitis en hun nierfunctie zou zorgvuldig moeten worden gecontroleerd. Goedaardige lymfadenopathie gaat gewoonlijk gepaard met opflakkeringen van atopische dermatitis en verdwijnt steeds spontaan of bij de algemene verbetering van de ziekte. Een lymfadenopathie, vastgesteld tijdens een behandeling met ciclosporine, moet regelmatig worden gecontroleerd. Indien de lymfadenopathie niet verdwijnt ondanks verbetering van de ziekte-activiteit, moet als voorzorgsmaatregel een biopsie plaatsvinden om een lymfoom uit te sluiten. Hoewel het wenselijk is te wachten tot actieve herpes simplex infecties genezen zijn voordat een behandeling met Neoral-Sandimmun wordt gestart, betekent het optreden ervan tijdens de behandeling niet noodzakelijkerwijs dat de behandeling moet worden stopgezet, tenzij de infectie ernstig is. Huidinfecties met Staphylococcus aureus zijn geen absolute contra-indicatie voor de behandeling met Neoral-Sandimmun, maar moeten onder controle worden gebracht met geschikte antibiotica. Het gebruik van oraal erytromycine, waarvan bekend is dat het de concentratie van ciclosporine in het bloed kan verhogen (zie rubriek 4.5), moet worden vermeden. Als er geen alternatief is, moeten de bloedspiegels van ciclosporine, de nierfunctie en de bijwerkingen van ciclosporine nauwgezet worden gecontroleerd. Patiënten die Neoral-Sandimmun krijgen, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met UVB�bestraling of PUVA-fotochemotherapie. Pediatrisch gebruik bij niet-transplantatie-indicaties Behalve voor de behandeling van nefrotisch syndroom, is er niet voldoende ervaring met Neoral�Sandimmun. Het gebruik van Neoral-Sandimmun bij kinderen jonger dan 16 jaar voor niet�transplantatie-indicaties anders dan nefrotisch syndroom kan niet worden aanbevolen. Speciale hulpstoffen: polyoxyl-40 gehydrogeneerde ricinusolie Neoral-Sandimmun bevat polyoxyl-40 gehydrogeneerde ricinusolie die maagklachten en diarree kan veroorzaken. Speciale hulpstoffen: ethanol Neoral-Sandimmun bevat 10, 25, 50, 100 mg alcohol (ethanol) in respectievelijk elke 10, 25, 50, 100 mg capsule Neoral-Sandimmun, overeenkomend met 11,8% v/v. Een dosis van 500 mg Neoral�Sandimmun bevat 500 mg ethanol dat overeenkomt met bijna 13 ml bier of 5 ml wijn. De kleine hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel heeft geen merkbaar effect. Speciale hulpstoffen: natrium Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 10, 25, 50, 100 mg capsule, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

• Preventie van transplantaatafstoting na transplantatie van solide organen
• Behandeling van cellulaire transplantaatafstoting bij patiënten die voorheen andere immunosuppressiva hebben gekregen
• Preventie van transplantaatafstoting na allogene beenmerg- en stamceltransplantatie.
• Endogene uveïti
• Behandeling van visusbedreigende intermediaire uveïtis of uveïtis posterior van niet-infectieuze oorsprong bij patiënten bij wie de conventionele behandeling heeft gefaald of wanneer deze onaanvaardbare bijwerkingen veroorzaakte
• Behandeling van Behçet-uveïtis met herhaaldelijke ontstekingsaanvallen ter hoogte van de retina bij patiënten zonder neurologische verschijnselen
• Reumatoïde artriti
• Behandeling van ernstige, actieve reumatoïde artritis
• Behandeling van ernstige psoriasis bij patiënten bij wie de gebruikelijke therapie niet geschikt is of niet werkzaam is
• Atopische dermatitis

Welke stoffen zitten er in Neoral-Sandimmun?

 De werkzame stof in Neoral-Sandimmun is ciclosporine. Elke capsule bevat 10 mg ciclosporine.

 De andere stoffen in Neoral-Sandimmun zijn:

o Capsule-inhoud: alfa-tocoferol, ethanol watervrij, propyleenglycol, maïs-mono-di- triglyceriden, macrogolglycerolhydroxystearaat/polyoxyl gehydrogeneerde ricinusolie.

o Capsulewand: Titaandioxide (E 171), glycerol 85%, propyleenglycol, gelatine.

o Opdruk: karmijnzuur (E 120), aluminium chloride hexahydraat, natriumhydroxide, propyleenglycol, hypromellose/Hydroxypropyl methylcellulose 2910, isopropanol/ isopropyl alcohol.

Geneesmiddeleninteracties Van de vele geneesmiddelen waarvan gemeld is dat ze een interactie hebben met ciclosporine, worden hieronder alleen degenen vermeld waarvan de interacties duidelijk aangetoond zijn en waarvan geacht wordt dat ze klinische implicaties hebben. Van verschillende middelen is bekend dat zij de ciclosporinespiegels in plasma of volbloed ofwel verhogen ofwel verlagen, gewoonlijk door het remmen of het induceren van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van ciclosporine, in het bijzonder CYP3A4. Ciclosporine is ook een remmer van CYP3A4, de 'multidrug efflux transporter' P-gp en organisch�aniontransporteiwitten en kan de plasmaspiegels van andere geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden en die een substraat zijn van dit enzym en/of deze transporters, verhogen. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de biologische beschikbaarheid van ciclosporine verlagen of verhogen: bij transplantatiepatiënten moeten de ciclosporinespiegels vaak worden gemeten en indien nodig moet de dosis van ciclosporine worden aangepast, vooral op het moment van hetstarten ofstoppen met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Bij niet-transplantatiepatiënten is het verband tussen de bloedspiegel en klinische effecten minder goed vastgesteld. Als tegelijkertijd geneesmiddelen worden toegediend waarvan bekend is dat ze de ciclosporinespiegels verhogen, kan het geschikter zijn om frequent de nierfunctie te bepalen en zorgvuldig op ciclosporinegerelateerde bijwerkingen te controleren dan om de bloedspiegels te meten. Geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verlagen Alle inductoren van CYP3A4 en/of P-gp zullen de ciclosporinespiegels naar verwachting verlagen.

Voorbeelden van geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verlagen zijn: Barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne; nafcilline, sulfadimidine i.v.; probucol; orlistat; Hypericum perforatum (Sint-Janskruid), ticlopidine, sulfinpyrazon, terbinafine, bosentan. Producten die Hypericum perforatum (Sint-Janskruid) bevatten mogen niet gelijktijdig worden gebruikt met Neoral-Sandimmun vanwege het risico op verlaagde bloedspiegels van ciclosporine en het daardoor verminderde effect (zie rubriek 4.3). Rifampicine induceert het metabolisme van ciclosporine in de darmen en in de lever. Het kan nodig zijn om de dosis van ciclosporine met een factor 3 tot 5 te verhogen tijdens gelijktijdige toediening. Octreotide verlaagt de orale absorptie van ciclosporine en het kan nodig zijn de dosis van ciclosporine met 50% te verhogen of over te schakelen op intraveneuze toediening. Geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verhogen Alle remmers van CYP3A4 en/of P-gp kunnen de ciclosporinespiegels verhogen. Voorbeelden zijn: Nicardipine, metoclopramide, orale anticonceptiva, methylprednisolon (hoge doses), allopurinol, cholinezuur en derivaten, proteaseremmers, imatinib, colchicine, nefazodon. Macrolide-antibiotica: Erytromycine kan de blootstelling aan ciclosporine met een factor 4 tot 7 verhogen, wat soms leidt tot nefrotoxiciteit. Er is aangetoond dat claritromycine de blootstelling aan ciclosporine verdubbelt. Azitromycine verhoogt de ciclosporinespiegels met ongeveer 20%. Azool antimycotica: ketoconazol, fluconazol, itraconazol en voriconazol kunnen de blootstelling aan ciclosporine meer dan verdubbelen. Verapamil verhoogt de bloedconcentraties van ciclosporine met een factor 2 tot 3. Gelijktijdige toediening met telaprevir verhoogde de voor de dosis genormaliseerde blootstelling aan ciclosporine (AUC) met ongeveer een factor 4,64. Amiodaron verhoogt de plasmaconcentratie van ciclosporine in belangrijke mate en verhoogt tevens het serumcreatinine. Deze interactie kan optreden lang nadat amiodaron is stopgezet, door de zeer lange halfwaardetijd (ongeveer 50 dagen). Er is aangetoond dat danazol de bloedconcentraties van ciclosporine met ongeveer 50% verhoogt. Diltiazem (in een dosis van 90 mg/dag) kan de plasmaconcentratie van ciclosporine met 50% verhogen. Imatinib kan de blootstelling aan ciclosporine en de Cmax met ongeveer 20% verhogen. Cannabidiol (P-gp-remmer): Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van een andere calcineurineremmer tijdens gelijktijdig gebruik met cannabidiol. Deze interactie kan optreden als gevolg van de remming van intestinale P-gp-efflux, die leidt tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van de calcineurineremmer. Ciclosporine en cannabidiol dienen daarom met voorzichtigheid gelijktijdig te worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden gecontroleerd. Bij transplantatiepatiënten dienen de volbloeddalconcentraties van ciclosporine te worden gecontroleerd en moet de dosis ciclosporine indien nodig worden aangepast. Bij niet-transplantatiepatiënten dient controle van de bloedspiegels van ciclosporine, indien nodig met dosisaanpassing, te worden overwogen (zie rubriek 4.2 en 4.4). Levensmiddeleninteracties Er is gemeld dat een gelijktijdige inname van grapefruit en grapefruitsap (pompelmoessap) de biologische beschikbaarheid van ciclosporine verhoogt.

Combinaties met verhoogd risico op nefrotoxiciteit Voorzichtigheid is geboden wanneer ciclosporine gelijktijdig gebruikt wordt met geneesmiddelen met een nefrotoxische synergie zoals aminoglycosiden (met inbegrip van gentamicine, tobramycine), amfotericine B, ciprofloxacine; vancomycine, trimethoprim (+ sulfamethoxazol); derivaten van fibrinezuur (bv. bezafibraat, fenofibraat); niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (waaronder diclofenac, naproxen, sulindac); melfalan,histamine-H2-receptor-antagonisten (bv. cimetidine, ranitidine), methotrexaat (zie rubriek 4.4). Bij gelijktijdig gebruik met een geneesmiddel dat een synergetische nefrotoxische werking kan hebben, moet de nierfunctie nauwkeurig worden gecontroleerd. Als de nierfunctie in belangrijke mate daalt, moet de dosis van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel worden verlaagd of moet worden overwogen om een alternatieve behandeling te geven. Het gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus moet vermeden worden vanwege het risico op nefrotoxiciteit en de farmacokinetische interactie via CYP3A4 en/of P-gp (zie rubriek 4.4).

Gevolgen van Direct Acting Antivirals (DAA)-therapie (direct werkende antivirale middelen) Aan de verdrijving van het HCV-virus gerelateerde veranderingen in de leverfunctie tijdens DAA�therapie kunnen gevolgen hebben voor de farmacokinetiek van ciclosporine. Nauwgezette controle is geboden en het kan nodig zijn om de dosering aan te passen om ervoor te zorgen dat de werkzaamheid van ciclosporine intact blijft.

Effecten van ciclosporine op andere geneesmiddelen Ciclosporine is een remmer van CYP3A4, de 'multidrug efflux transporter' P-gp en organisch�aniontransporteiwitten (OATP). Gelijktijdige toediening van ciclosporine en geneesmiddelen die een substraat zijn voor CYP3A4, P-gp en OATP kan de plasmaspiegels verhogen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten zijn voor dit enzym en/of transporteiwit. Hieronder staan enkele voorbeelden daarvan: Ciclosporine kan de klaring verlagen van digoxine, colchicine, HMG-CoA-reductaseremmers (statines) en etoposide. Als een van die geneesmiddelen samen met ciclosporine wordt toegediend, is nauwkeurige klinische observatie nodig om toxische verschijnselen van de geneesmiddelen vroeg te kunnen opsporen, zodat de dosering kan worden verlaagd of het middel kan worden stopgezet. Wanneer gelijktijdig toegediend met ciclosporine, moet de dosering van de statines worden verlaagd of moet het gebruik van bepaalde statines worden vermeden volgens de aanbevelingen in de productinformatie. Veranderingen in blootstelling van veelgebruikte statines met ciclosporine zijn samengevat in Tabel 1. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of stopgezet bij patiënten met symptomen en klachten van myopathie of met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierschade, waaronder nierfalen als gevolg van rabdomyolyse. Tabel 1 Samenvatting van de blootstellingswijzigingen van vaak gebruikte statines met ciclosporine Statine Beschikbare doses Wijzigingsfactor in ciclosporineblootstelling Atorvastatine 10-80 mg 8-10 Simvastatine 10-80 mg 6-8 Fluvastatine 20-80 mg 2-4 Lovastatine 20-40 mg 5-8 Pravastatine 20-80 mg 5-10 Rosuvastatine 5-40 mg 5-10 Pitavastatine 1-4 mg 4-6 Voorzichtigheid is aanbevolen wanneer ciclosporine samen met lercanidipine wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

Na gelijktijdige toediening van ciclosporine en aliskiren, een Pgp-substaat, was de Cmax van aliskiren ongeveer 2,5 keer toegenomen en de AUC-waarde ongeveer 5 keer. Het farmacokinetisch profiel van ciclosporine was echter niet significant gewijzigd. Gelijktijdige toediening van ciclosporine en aliskiren wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van dabigatranetexilaat is niet aanbevolen omwille van de P-gp�inhibitoractiviteit van ciclosporine (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van nifedipine en ciclosporine kan resulteren in een hoger percentage tandvleeshyperplasie in vergelijking met ciclosporine alleen. Bij gelijktijdige toediening van diclofenac en ciclosporine neemt de biologische beschikbaarheid van diclofenac significant toe, met als mogelijk gevolg een omkeerbare achteruitgang van de nierfunctie. De toegenomen biologische beschikbaarheid van diclofenac wordt zeer waarschijnlijk veroorzaakt door een vermindering van het hoge "first-pass" effect. Wanneer niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen met een zwak first-passeffect (bv. acetylsalicylzuur) samen met ciclosporine worden toegediend, valt een toename van de biologische beschikbaarheid ervan niet te verwachten. In studies waarbij everolimus of sirolimus in combinatie met volledige doses ciclosporine voor micro�emulsie werd gebruikt, werden verhogingen van het serumcreatinine waargenomen. Dit effect is vaak omkeerbaar wanneer de dosis van ciclosporine wordt verlaagd. Everolimus en sirolimus hadden slechts een kleine invloed op de farmacokinetiek van ciclosporine. Het gelijktijdig toedienen van ciclosporine verhoogt significant de bloedspiegels van everolimus en sirolimus. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van ciclosporine en kaliumsparende geneesmiddelen (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, antagonisten van angiotensine-II�receptoren) of geneesmiddelen die kalium bevatten, omdat dit kan leiden tot een significante verhoging van het serumkalium (zie rubriek 4.4). Ciclosporine kan de plasmaconcentratie van repaglinide verhogen en zo ook het risico op hypoglykemie. Gelijktijdige toediening van bosentan en ciclosporine bij gezonde vrijwilligers verhoogt de blootstelling aan bosentan verscheidene malen en er was een 35% afname in de blootstelling aan ciclosporine. Gelijktijdige toediening van ciclosporine met bosentan wordt niet aanbevolen (zie bovenstaande deelrubriek "Geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel verlagen" en rubriek 4.3). De toediening van meerdere doses ambrisentan en ciclosporine aan gezonde vrijwilligers resulteerde in een ongeveer 2-voudige toename van de blootstelling aan ambrisentan, terwijl de blootstelling aan ciclosporine marginaal verhoogd werd (ongeveer 10%). Een significant verhoogde blootstelling aan antracyclineantibiotica (bv. doxorubicine, mitoxantron, daunorubicine) werd waargenomen bij oncologiepatiënten bij de intraveneuze gelijktijdige toediening van antracyclineantibiotica en zeer hoge doses ciclosporine. Tijdens behandeling met ciclosporine kan vaccinatie minder werkzaam zijn en het gebruik van levende geattenueerde vaccins moet worden vermeden.

Interacties die leiden tot verlaging van de concentraties van andere geneeesmiddelen Gelijktijdige toediening van ciclosporine en mycofenolaatnatrium of mycofenolaat-mofetil bij transplantatiepatiënten kan de gemiddelde blootstelling aan mycofenolzuur met 20-50% verminderen in vergelijking met andere immunosuppressiva. Met deze informatie moet in het bijzonder rekening worden gehouden in het geval van onderbreking van of stoppen met ciclosporinetherapie. Het samen toedienen van een eenmalige dosis ciclosporine (200 mg of 600 mg) met een eenmalige dosis eltrombopag (50 mg) verminderde de AUCinf van eltrombopag in plasma met 18% tot 24% en de Cmax

met 25% tot 39%. Het is toegestaan de dosis van eltrombopag aan te passen tijdens de behandeling op basis van het aantal plaatjes bij de patiënt. Als eltrombopag samen wordt toegediend met ciclosporine, moet het aantal plaatjes gedurende 2 tot 3 weken minimaal wekelijks worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn de dosis eltrombopag te verhogen afhankelijk van deze plaatjesaantallen. Pediatrische patiënten Interactiestudies werden alleen uitgevoerd bij volwassenen.

1. MOGELIJKE BIJWERKINGEN

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn

Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u één van de volgende ernstige bijwerkingen ervaart:

 Zoals andere geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken, kan ciclosporine het vermogen van uw lichaam om zich te verdedigen tegen infecties verminderen en tumoren of andere kankers veroorzaken, vooral van de huid. Mogelijke verschijnselen van infectie zijn koorts of keelpijn.

 Veranderingen in uw zicht, verlies van coördinatie, onhandigheid, geheugenverlies, moeite met spreken of om te begrijpen wat anderen zeggen en spierzwakte. Dit kunnen verschijnselen zijn van een infectie van de hersenen, progressieve multifocale leuko-encefalopathie genaamd.

 Hersenproblemen met verschijnselen zoals epileptische aanvallen, verwardheid, zich gedesoriënteerd voelen, minder aanspreekbaar zijn, persoonlijkheidsveranderingen, zich gejaagd voelen, slapeloosheid, veranderingen in uw zicht, blindheid, coma, verlamming van een deel van of van het hele lichaam, stijve nek, verlies van coördinatie met of zonder ongewone spraak of oogbewegingen.

 Zwelling aan de achterkant van het oog. Dit kan samengaan met een troebel zicht. Het kan ook uw zicht aantasten door de hogere druk in uw hoofd (goedaardige intracraniële hypertensie).

 Leverproblemen en -schade met of zonder gele huid en ogen, misselijkheid, verlies van eetlust en donkere urine.

 Lage hoeveelheid rode bloedcellen of bloedplaatjes. De verschijnselen zijn onder meer een bleke huid, zich moe voelen, buiten adem zijn, donkere urine hebben (dit is een verschijnsel van de afbraak van rode bloedcellen), blauwe plekken of een bloeding zonder duidelijke oorzaak, zich verward voelen, zich gedesoriënteerd voelen, minder alert zijn en nierproblemen hebben.

Andere bijwerkingen omvatten:

Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op 10 mensen.

 Nierproblemen.

 Hoge bloeddruk.

 Hoofdpijn.

 Schudden van uw lichaam zonder dat u het kunt controleren.

 Overmatige groei van lichaamshaar en haar in het gezicht.

 Hoge vetwaarden in uw bloed.

Als u veel last van één van deze bijwerkingen krijgt, vertel het dan aan uw arts.

Vaak: komen voor bij maximaal 1 op de 10 mensen.

 Stuiptrekkingen(epileptische aanvallen).

 Leverproblemen.

 Hoog suikergehalte in het bloed.

 Vermoeidheid.

 Verlies van eetlust.

 Misselijk gevoel, braken, abdominaal ongemak/buikpijn, diarree.

 Overmatige haargroei.

 Acne, opvliegers.

 Koorts.

 Laag gehalte aan witte bloedcellen.

 Verdoofd of tintelend gevoel.

 Pijn of spasmen in uw spieren.

 Maagzweer.

 Overmatige groei van uw tandvlees, die uw tanden en kiezen bedekt.

 Hoge concentratie van urinezuur of kalium in uw bloed, lage concentratie van magnesium in uw bloed.

Als u veel last van één van deze bijwerkingen krijgt, vertel het dan aan uw arts.

Soms: komen voor bij maximaal 1 op de 100 mensen.

 Symptomen van hersenaandoeningen waaronder plotse stuipen, verwardheid, slapeloosheid, desoriëntatie, zichtstoornissen, bewusteloosheid, zwaktegevoel in de ledematen, bewegingsstoornissen.

 Huiduitslag.

 Algemene zwelling.

 Gewichtstoename.

 Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal bloedplaatjes waardoor het risico op bloeding kan toenemen.

Als u veel last van één van deze bijwerkingen krijgt, vertel het dan aan uw arts.

Zelden: komen voor bij maximaal 1 op de 1000 mensen.

 Zenuwafwijkingen met verdoofd gevoel of tintelingen in de vingers en tenen.

 Ontsteking van de alvleesklier met ernstige pijn in de bovenbuik.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in "Samenstelling" vermelde hulpstof(fen).
Combinatie met producten die Hypericum perforatum (Sint-Janskruid) bevatten).
Combinatie met geneesmiddelen die substraat zijn voor de 'multidrug efflux transporter' P-glycoproteïne of de organisch-aniontransporteiwitten (OATP) en bij welke verhoogde plasmaconcentraties in verband zijn gebracht met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen, bv. bosentan, dabigatranetexilaat en aliskiren).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen adequate of goed gecontroleerde klinische studies bij zwangere vrouwen die ciclosporine gebruiken. Er is een matige hoeveelheid gegevens over het gebruik van ciclosporine bij zwangere patiënten uit de praktijk sinds het in de handel brengen, waaronder transplantatieregistraties en gepubliceerde literatuur waarin de meerderheid van de beschikbare gevallen afkomstig is van ontvangers van transplantaten. Zwangere vrouwen die na transplantatie immunosuppressieve therapie krijgen, inclusief ciclosporine en ciclosporine-bevattende behandelingen, hebben een risico op voortijdige bevalling (<37 weken). Onderzoek met ciclosporine bij ratten en konijnen naar de embryo-foetale ontwikkeling (embryo�foetal development, EFD) is embryo-foetale toxiciteit gebleken bij dosisniveaus onder de maximale aanbevolen dosis bij de mens (maximum recommended human dose, MRHD) op basis van het lichaamsoppervlak (body surface area, BSA) (zie rubriek 5.3). Neoral-Sandimmun mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij het potentiële voordeel voor de moeder opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Het ethanolgehalte van de Neoral�Sandimmun-preparaten dient ook in overweging te worden genomen bij zwangere vrouwen (zie rubriek 4.4). Gepubliceerde gegevens van de National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) beschreven zwangerschapsuitkomsten bij vrouwelijke ontvangers van nier- (482), lever- (97) en hart- (43) transplantaten die ciclosporine kregen. De gegevens duidden op succesvolle zwangerschappen met een percentage levendgeborenen van 76%, 76,9% en 64% bij ontvangers van respectievelijk nier-, lever- en harttransplantaten. Premature bevalling (< 37 weken) werd gemeld bij 52%, 35% en 35% van ontvangers van respectievelijk nier-, lever- en harttransplantaten. Er werd gemeld dat de percentages miskramen en grote geboorteafwijkingen vergelijkbaar waren met de percentages die in de algemene bevolking worden waargenomen. Een mogelijk direct effect van ciclosporine op maternale hypertensie, pre-eclampsie, infecties of diabetes kon niet worden uitgesloten, gegeven de beperkingen die inherent zijn aan registraties en meldingen uit de praktijk na het in de handel brengen. Er is een beperkt aantal waarnemingen beschikbaar bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan ciclosporine, tot een leeftijd van ongeveer 7 jaar. De nierfunctie en bloeddruk bij deze kinderen waren normaal. Borstvoeding Ciclosporine wordt overgedragen naar moedermelk. Moeders die een behandeling krijgen met Neoral�Sandimmun dienen geen borstvoeding te geven vanwege het potentieel van Neoral-Sandimmun om ernstige bijwerkingen te veroorzaken bij pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met het geneesmiddel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor de pasgeborene/zuigeling en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Beperkte gegevens hebben aangetoond dat de verhouding van ciclosporine in melk ten opzichte van maternaal bloed in het bereik van 0,17 tot 1,4 lag. Afgaande op de melkinname door de zuigeling was de hoogste geschatte dosis ciclosporine ingenomen door een volledig met moedermelk gevoede zuigeling ongeveer 2% van de voor het gewicht gecorrigeerde dosis van de moeder. Bij vrouwen die borstvoeding geven moet eveneens rekening worden gehouden met het ethanolgehalte van de Neoral-Sandimmun formuleringen (zie rubriek 4.4). Vruchtbaarheid Er zijn beperkte gegevens over het effect van Neoral-Sandimmun op de vruchtbaarheid bij mensen (zie rubriek 5.3). Tot 15 mg/kg/dag (onder MRHD op basis van BSA) werden er geen ongewenste effecten waargenomen op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

Transplantatie van solide organen

• 12 uur voorafgaand aan de chirurgische ingreep: dosis van 10 tot 15 mg/kg/dag in twee afzonderlijke doses.
• Deze dosis aanhouden als de dagelijkse dosis gedurende 1 tot 2 weken na de ingreep
• Aanbevolen onderhoudsdosis: 2 tot 6 mg/kg/dag in twee afzonderlijke doses

Beenmergtransplantatie

• Aanbevolen dagelijkse dosis: 12,5 tot 15 mg/kg in twee afzonderlijke doses, te starten op de dag voor de transplantatie
• Onderhoudstherapie: 12,5 mg/kg/dag in twee afzonderlijke doses

Endogene uveïtis

• Initiële dosis (tot remissie): 5 mg/kg/dag, oraal toegediend in twee afzonderlijke doses.
• Bij moeilijke gevallen kan de dosering worden verhoogd tot 7 mg/kg/dag voor een beperkte periode
• Onderhoudsdosis (bij remissie): max 5 mg/kg/dag

Nefrotisch syndroom

• Aanbevolen dagelijkse dosis bij normale nierfunctie:

• Volwassenen: 5 mg/kg, in 2 afzonderlijke doses

• Kinderen: 6 mg/kg, in 2 afzonderlijke doses
• Aanbevolen initiële dosering bij nierfunctiestoornis: max. 2,5 mg/kg/dag

Reumatoïde artritis

• Eerste 6 weken: 3 mg/kg/dag oraal toegediend in 2 afzonderlijke doses.
• Bij onvoldoende effect: de dagelijkse dosis geleidelijk verhogen
• Max. 5 mg/kg/dag
• Combi met met lage wekelijkse doses van methotrexaat: 2,5 mg/kg/dag in twee afzonderlijke doses

Psoriasis

• Aanbevolen startdosering: 2,5 mg/kg/dag oraal in twee afzonderlijke doses.
• Indien er na één maand geen verbetering: dagelijkse dosis geleidelijk verhogen
• Max. 5 mg/kg/dag

Atopische dermatitis

• Aanbevolen dosering: 2,5 tot 5 mg/kg/dag, toegediend in twee afzonderlijke orale doses

Toedieningswijze

• Geheel inslikken