Arava 20mg Pi Pharma Filmomh Tabl 100x20mg Pip

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt niet aangeraden. De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot 4 weken. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt. Daarom moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te worden geklaard, de washout- procedure worden gevolgd. De procedure kan herhaald worden indien dit klinisch nodig wordt geacht. Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde zwangerschap, zie rubriek 4.6. Leverreacties Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met een fatale afloop, zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd. De meeste van deze gevallen traden binnen de eerste zes maanden van de behandeling op. In veel gevallen was er sprake van comedicatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen. Het wordt echter noodzakelijk geacht de aanbevelingen voor controle strikt te volgen. ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en met dezelfde frequentie als het totale bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken. Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd worden. Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden gestart. Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels genormaliseerd zijn. In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide. Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie. Arava is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3). Hematologische reacties Tegelijkertijd met ALT moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de behandeling en iedere 8 weken daarna. Bij patiënten met een reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten met een verminderde beenmergwerking of diegene met kans op beenmergsuppressies, is het risico van het optreden van hematologische effecten verhoogd. Als dergelijke effecten zich voordoen, dient een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging genomen te worden. In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Arava en iedere andere beenmergremmende behandeling gestaakt worden en een leflunomide wash-out-procedure gestart worden. Combinaties met andere behandelingen Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen, D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen waaronder TNF-remmers werd tot nu toe onvoldoende bestudeerd in gerandomiseerde studies (met uitzondering van methotrexaat, zie rubriek 4.5). Het risico dat gepaard gaat met een combinatietherapie met name bij langdurige behandeling is onbekend. Omdat een dergelijke behandeling kan leiden tot additieve of zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden. Een gelijktijdige toediening van teriflunomide met leflunomide wordt niet aanbevolen, aangezien leflunomide de uitgangsverbinding van teriflunomide is. Overschakelen op andere behandelingen Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) mogelijk leiden tot additieve risico's zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische interactie, orgaantoxiciteit). Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v. methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen. Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande�ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot de baten/risicoverhouding en wordt zorgvuldiger contoleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden.. Huidreacties In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt. Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse en geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gerapporteerd bij patiënten die met leflunomide behandeld werden. Zodra er huid en/of mucosale reacties gezien worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moet Arava en alle andere mogelijk gerelateerde behandeling gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out-procedure gestart worden. Een volledige wash-out-procedure is dan essentieel. In dergelijke gevallen is hernieuwde blootstelling aan leflunomide gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3). Pustulaire psoriasis en verergering van psoriasis werden gerapporteerd na behandeling met leflunomide. Het stoppen van de behandeling kan overwogen worden rekening houdend met het ziektebeeld van de patiënt en diens voorgeschiedenis. Tijdens behandeling met leflunomide kunnen bij patiënten huidulcera optreden. Als een met leflunomide geassocieerde huidulcus wordt vermoed, of als huidulcera niet verdwijnen ondanks de aangewezen behandeling, moet men stopzetting van leflunomide en een complete wash-out-procedure overwegen. De beslissing om de leflunomidebehandeling te hervatten na huidulcera moet gebaseerd zijn op de klinische beoordeling van toereikende wondgenezing. Verminderde wondgenezing na een operatie kan optreden bij patiënten tijdens de behandeling met leflunomide. Op basis van een individuele beoordeling kan worden overwogen om de behandeling met leflunomide te onderbreken in de perichirurgische periode en een washout-procedure toe te passen zoals hieronder beschreven. In geval van onderbreking moet de beslissing om leflunomide te hervatten gebaseerd zijn op de klinische beoordeling van toereikende wondgenezing. Infecties Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties. Infecties kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling vereisen. Indien er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn om leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te dienen zoals hieronder beschreven wordt. Zeldzame gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML) zijn gerapporteerd bij patiënten die naast andere immunosuppressiva leflunomide krijgen. Voordat de behandeling wordt opgestart, moeten alle patiënten beoordeeld worden op actieve en inactieve ('latente') tuberculose, volgens de plaatselijke aanbevelingen. Dit kan het volgende omvatten: medische voorgeschiedenis, mogelijk vorig contact met tuberculose, en/of de aangewezen screenings zoals röntgenfoto's van de longen, tuberculinetest en/of een IGRA-test (interferon-gamma release assay), waar van toepassing. De voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals�negatieve uitslagen van de tuberculinehuidtest, vooral bij patiënten die ernstig ziek of immuungecompromitteerd zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van tuberculose moeten nauwkeurig opgevolgd worden omdat de infectie opnieuw geactiveerd kan worden. Ademhalingsreacties Interstitiële longaandoeningen alsook zeldzame gevallen van pulmonale hypertensie en pulmonale nodi zijn gemeld tijdens de behandeling met leflunomide (zie rubriek 4.8). Het risico op interstitiële longziekte en pulmonale hypertensie kan verhoogd zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van een interstitiële longaandoening. Interstitiële longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de behandeling. Pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het staken van de behandeling en voor verder onderzoek, waar gepast. Perifere neuropathie Er werden gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die Arava kregen. De meeste patiënten herstelden na stopzetting van Arava. Studieresultaten vertoonden echter een brede variabiliteit, bij sommige patiënten was de neuropathie volledig verdwenen en sommige patiënten hadden persisterende symptomen. Bij een leeftijd boven de 60 jaar kunnen gelijktijdige neurotoxische geneesmiddelen en diabetes het risico op perifere neuropathie verhogen. Als een patiënt perifere neuropathie ontwikkelt tijdens de behandeling met Arava, moet stopzetting van Arava en de uitvoering van een wash-out procedure overwogen worden (zie rubriek 4.4). Colitis Bij met leflunomide behandelde patiënten is melding gemaakt van colitis, waaronder microscopische colitis. Bij met leflunomide behandelde patiënten die zich met onverklaarde chronische diarree presenteren, dienen passende diagnostische procedures te worden uitgevoerd. Bloeddruk De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna periodiek. Voortplanting (aanbevelingen voor mannen) Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht. Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide gegarandeerd te zijn. Er zijn geen specifieke gegevens over een verhoogd risico op foetale toxiciteit die door de vader wordt overgebracht. Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken. Om enig mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het gebruik van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een periode van 11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode van 11 dagen. In beide gevallen wordt de A771726 plasma concentratie dan voor de eerste keer gemeten. Daarna dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste 14 dagen. Als beide plasma concentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van ten minste 3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag. Washout-procedure Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend. Als alternatief kan 50 g actieve kool in poedervorm 4 maal daags worden toegediend. De duur van de volledige wash-out is doorgaans 11 dagen. De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratorium variabelen.

Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met • Actieve reumatoïde artritis als een "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD), • Actieve artritis psoriatica

Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot baten/risicoverhouding.

Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out procedure te volgen (zie rubriek 4.4) mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs gedurende lange tijd na het overschakelen.

1. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 100 mg leflunomide

Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 138,42 mg lactose monohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-out periode (zie ook aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, rubriek 4.4). Daarom wordt aangeraden leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te contoleren in de eerste fase na de overschakeling. Methotrexaat In een kleine studie (n=30) waarin leflunomide (10 tot 20 mg per dag) tezamen werd gebruikt met methotrexaat (10 tot 25 mg per week) werd een 2- tot 3-voudige verhoging van de leverenzymen waargenomen bij 5 van de 30 patiënten. Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide. Een meer dan 3-voudige verhoging werd waargenomen bij 5 andere patiënten. Deze verhogingen verdwenen ook allemaal, twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide. Bij patiënten met reumatoïde artritis, werd geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).

Vaccinaties Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties tijdens de behandeling met leflunomide. Vaccinatie met vaccins verkregen uit levende verzwakte micro-organismen wordt echter niet aanbevolen. De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in aanmerking te worden genomen wanneer toediening van een vaccin verkregen uit levende verzwakte micro-organismen na het stoppen met Arava wordt overwogen.

Warfarine en andere coumarine-anticoagulantia Er zijn gevallen gemeld van een verlengde protrombinetijd, toen leflunomide en warfarine samen werden toegediend. Er werd een farmacodynamische interactie met warfarine vastgesteld met A771726 in een klinisch farmacologisch onderzoek (zie hierna). Daarom wordt aanbevolen de internationale genormaliseerde ratio (international normalised ratio, INR), wanneer warfarine of een ander coumarine anticoagulans op hetzelfde moment wordt toegediend, nauwgezet te controleren.

NSAID's/Corticosteroïden Indien de patiënt reeds met NSAID's en/of corticosteroïden wordt behandeld, dan mag deze behandeling worden voortgezet na met leflunomide gestart te zijn.

Effect van andere geneesmiddelen op leflunomide: Colestyramine of actieve kool Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Het veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro-intestinale dialyse van A771726.

CYP450-remmers en -inductoren In vitro remmingsonderzoeken bij microsomen uit de menselijke lever wijzen erop dat cytochroom P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken zijn bij de stofwisseling van leflunomide. Een in vivo interactiestudie met leflunomide en cimetidine (een niet-specifieke zwakke remmer van cytochroom P450 (CYP)) heeft laten zien dat er geen significante impact was op de blootstelling aan A771726. Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was veranderd. Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.

Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen: Orale anticonceptiva In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het voorspelde bereik. Met orale anticonceptiva werd er een farmacokinetische interactie waargenomen met A771726 (zie hierna). De volgende farmacokinetische en farmacodynamische interactieonderzoeken werden uitgevoerd met A771726 (belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Aangezien vergelijkbare geneesmiddeleninteracties niet uitgesloten kunnen worden voor leflunomide in de aanbevolen doses, moet rekening worden gehouden met de volgende onderzoeksresultaten en aanbevelingen bij patiënten die met leflunomide worden behandeld:

Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat) Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC van repaglinide (met respectievelijk 1,7 en 2,4 maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van CYP2C8 in vivo. Daarom wordt aanbevolen patiënten die gelijktijdig door CYP2C8 gemetaboliseerde geneesmiddelen, zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, innemen, te controleren aangezien ze in grotere mate kunnen worden blootgesteld.

Effect op cafeïne (CYP1A2-substraat) Herhaalde doses A771726 veroorzaakten een daling van de gemiddelde Cmax en AUC van cafeïne (CYP1A2-substraat) met respectievelijk 18% en 55%, wat erop wijst dat A771726 een zwakke inductor kan zijn van CYP1A2 in vivo. Daarom moeten geneesmiddelen die door CYP1A2 gemetaboliseerd worden (zoals duloxetine, alosetron, theofylline en tizanidine) met voorzichtigheid worden gebruikt tijdens de behandeling, aangezien dit kan leiden tot een daling van de werkzaamheid van deze producten.

Effect op substraten van organische aniontransporters 3 (OAT3) Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC van cefaclor (met respectievelijk 1,43 en 1,54 maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van OAT3 in vivo. Daarom is voorzichtigheid aanbevolen bij een gelijktijdige toediening met substraten van OAT3, zoals cefaclor, benzylpenicilline, ciprofloxacine, indomethacine, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexaat, zidovudine.

Effect op substraten van BCRP (Breast Cancer Resistance Protein [borstkankerresistentie-eiwit]) en/of de organisch aniontransporterende polypeptide B1 en B3 (OATP1B1/B3) Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC van rosuvastatine (met respectievelijk 2,65 en 2,51 maal) na herhaalde doses A771726. Er was echter geen duidelijke impact van deze stijging in de blootstelling aan rosuvastatine in het plasma op de HMG-CoA-reductasewerking. Indien samen gebruikt, mag de dosis rosuvastatine niet hoger zijn dan 10 mg eenmaal daags. Voor andere substraten van BCRP (bijv. methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en de OATP�familie met in de eerste plaats HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. simvastatine, atorvastatine, pravastatine, methotrexaat, nateglinide, repaglinide, rifampicine) is ook voorzichtigheid geboden bij een gelijktijdige toediening. De patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een te grote blootstelling aan de geneesmiddelen, en een daling van de dosis van deze geneesmiddelen moet worden overwogen.

Effect op orale anticonceptiva (0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel) Er was een stijging van de gemiddelde Cmax en AUC0-24 van ethinylestradiol (met respectievelijk 1,58 en 1,54 maal), en van de Cmax and AUC0-24 van levonorgestrel (met respectievelijk 1,33 en 1,41 maal) na herhaalde doses A771726. Hoewel deze interactie naar verwachting geen negatieve invloed zal hebben op de werkzaamheid van orale anticonceptiva, moet toch goed worden nagedacht over de soort orale anticonceptiva die worden gebruikt.

Effect op warfarine (CYP2C9-substraat) Herhaalde doses A771726 hadden geen effect op de farmacokinetiek van S-warfarine, wat erop wijst dat A771726 geen remmer of inductor van CYP2C9 is. Er werd echter een daling met 25% waargenomen in de piekwaarden van de internationale genormaliseerde ratio (international normalised ratio, INR) toen A771726 samen met warfarine werd toegediend in vergelijking met enkel warfarine. Daarom moet de INR, als eveneens warfarine wordt toegediend, nauwgezet worden gecontroleerd.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest voorkomende bijwerkingen die gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte bloeddrukstrijging, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken, stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis, gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine)). Classificatie van verwachte frequenties: Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥ 1/100, <1/10); soms (≥1/1000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties, waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4). De totale incidentie van infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie). Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: leukopenie (leukocyten > 2 G/l) Soms: anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l) Zelden: pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie (leukocyten < 2 G/l), eosinofilie Zeer zelden: agranulocytose Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten. Immuunsysteemaandoeningen Vaak: lichte allergische reacties Zeer zelden: ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende cutane vasculitis Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: CPK gestegen Soms: hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie Zelden: LDH gestegen Niet bekend: hypo-uricemie Psychische stoornissen Soms: angst Zenuwstelselaandoeningen Vaak: paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie Hartaandoeningen Vaak: lichte verhoging van de bloeddruk Zelden: ernstige stijging van de bloeddruk Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan zijn Niet bekend: pulmonale hypertensie, pulmonale nodus Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: colitis waaronder microscopische colitis zoals lymfocytaire colitis, collageneuze colitis, diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies (bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn Soms: smaakstoornissen Zeer zelden: pancreatitis Lever- en galaandoeningen Vaak: verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine) Zelden: hepatitis, geelzucht / cholestase Zeer zelden: ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan zijn Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag), pruritus, droge huid Soms: urticaria Zeer zelden: toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnson syndroom, erythema multiforme Niet bekend: cutane lupus erythematosus, pustulaire psoriasis of verergering van psoriasis, geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), huidulcus Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: tenosynovitis Soms: peesruptuur Nier- en urinewegaandoeningen Niet bekend: nierinsufficiëntie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Niet bekend: marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal spermacellen en de snelle progressieve motiliteit Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

• U heeft ooit een allergische reactie gehad op leflunomide (vooral als u een ernstige huidreactie heeft gehad, vaak gepaard gaand met koorts, gewrichtspijn, rode vlekken op de huid, of blaren (Stevens-Johnsonsyndroom) of op een van de andere stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6), of indien u allergisch bent voor teriflunomide (gebruikt om multipele sclerose te behandelen).

• U heeft leverproblemen.

• U heeft matig-ernstige tot ernstige nierproblemen.
• U heeft een zeer laag aantal eiwitten in uw bloed (hypoproteïnemie).
• U lijdt aan een aandoening die uw immuunsysteem aantast (b.v. AIDS).
• U heeft problemen met uw beenmerg of u heeft een laag aantal rode of witte bloedcellen of een verminderd aantal bloedplaatjes.
• U lijdt aan een ernstige infectie.
• U bent zwanger, denkt dat u zwanger kan zijn of u geeft borstvoeding.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap. Arava is gecontraindiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling (zie "wachttijd" hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie "wash-out procedure" hieronder). De patiënt dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de zwangerschap bespreken. Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen. In een kleine prospectieve studie bij vrouwen (n=64) die per ongeluk zwanger werden terwijl ze gedurende maximaal 3 weken na de bevruchting leflunomide hadden ingenomen en die een eliminatieprocedure ondergingen, werden geen significante verschillen (p=0,13) in het totale percentage majeure structurele afwijkingen (5.4%) waargenomen in vergelijking met elk van de twee vergelijkingsgroepen (4,2% in de groep aangepast volgens ziekte [n=108] en 4,2% bij gezonde zwangere vrouwen [n=78]). Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l). Wachttijd A771726 plasma spiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode. De concentratie neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling met leflunomide. Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726 concentratie voor het eerst gemeten. Daarna dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste 14 dagen. Als beide plasma concentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico verwacht. Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale vertegenwoordiger (zie rubriek 7). Washout-procedure Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt: • wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen, • of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm ingenomen. Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden. Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn. Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden. Borstvoeding Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk. In verband hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld. Vruchtbaarheid De resultaten van vruchtbaarheidsstudies bij dieren, hebben geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond, maar er werden ongewenste effecten waargenomen op de mannelijke voortplantingsorganen in herhaalde-dosis toxiciteitsstudies (zie rubriek 5.3).

De aanbevolen aanvangsdosis van Arava is 100 mg leflunomide eenmaal per dag gedurende de eerste drie dagen. Daarna hebben de meeste mensen een dosering nodig van:  voor reumatoïde artritis: 10 of 20 mg Arava dagelijks, afhankelijk van de ernst van de ziekte  voor artritis psoriatica: 20 mg Arava dagelijks.
Slik de tablet in zijn geheel door met voldoende water. Het kan ongeveer 4 weken of langer duren voor u een verbetering van uw toestand opmerkt. Sommige patiënten ervaren zelfs na 4 tot 6 maanden behandeling nog verdere verbeteringen. Arava wordt gewoonlijk langdurig gebruikt.